Содержание статьи
- Как работает иммунитет. Т-лимфоциты: клетки хелперы, киллеры, супрессоры
- Как опухоль пытается обмануть иммунную систему
- Нобелевская премия по медицине-2018: в чем суть открытия
- Открытие доктора Джеймс Эллисон
- Открытие доктора Тасуку Хондзё
- Какие препараты используют для иммунотерапии рака: название, стоимость
Первая в этом году Нобелевская премия по медицине-2018 была обнародована Нобелевским Комитетом 1 октября 2018 года на своем официальном сайте, где дан пресс-релиз события. Премию получили двое ученых за исследования в области рака: они нашли способ, как заставить иммунную систему больного самой справиться с раковыми клетками. Лауреатами стали 70-летний профессор Техасского университета в Остине (США) Джеймс Эллисон и его 76-летний коллега Тасуку Хондзё из Киотского университета (Япония).
Они обнаружили два разных механизма, с помощью которых организм подавляет активность Т-лимфоцитов (иммунных клеток-убийц).
Если заблокировать эти механизмы, то Т-лимфоциты «выходят на свободу» и отправляются на битву с раковыми клетками. Это называют иммунотерапией рака, и она уже несколько лет применяется в клиниках.
Интересно, как фармацевтические картели отнесутся к открытию? Они ведь всегда стоят на страже своих баснословных доходов…. После того, как я выяснила стоимость одного флакона антител — вопрос отпал сам по себе — цена фантастическая (см. в конце статьи), фармацевтическая промышленность только выиграет от изобретения.
Почему пишу эту статью? Хочу объяснить механизм, как можно заставить иммунитет самостоятельно уничтожить опасную опухоль.
Иммунитет состоит из разных клеток. Чтобы легче воспринимать информацию, я постараюсь обойтись минимумом специальной медицинской терминологии. Если говорить в общем, то в иммунная система — это ее активаторы (стимуляторы) и тормоза (ингибиторы). Именно баланс между ними свидетельствует об сильном иммунитете, который справится с любой болезнью.
Как работает иммунитет. Т-лимфоциты: клетки хелперы, киллеры, супрессоры
Названные клетки (хелперы, киллеры и супрессоры) относятся к Т-лимфоцитам — это тип белых кровяных клеток, каждая из которых исполняет определенную функцию.
Т-киллеры — этот тип Т-лимфоцитов ключевые игроки в защите организма. Их еще называют клетки-убийцы, цитоксические лимфоциты («цито» в переводе означает «клетка», «токсические» — ядовитые). Они агрессивно реагируют на присутствие в организме неполноценных клеток (в том числе раковых) и чужеродного белка. О них поговорим чуть больше.
Своими отростками они прикасаются к объекту, а затем разрывают контакт и уходят. Своя «неполноценная» клетка или чужая, к которой прикоснулся лимфоцит, спустя некоторое время погибает.
Причина гибели — кусочки мембраны, оставленные на их поверхности Т-киллером. Кусочки мембраны вызывают сквозное отверстие в той клетке, к которой они прикоснулись, ее внутренняя среда начинает напрямую сообщаться с внешней — клеточный барьер нарушается. Обреченная клетка раздувается водой, из нее выходят белки цитоплазмы, органеллы разрушаются… Она погибает, а дальше к ней подходят фагоциты и пожирают ее остатки.
Как видим, тельца Т-киллеров обладают рецепторами, которые связываются с «чужими», маркируют их и заставляют организм отвечать на этот вызов – вырабатывать защиту или убивать вторгшихся. Но дополнительные белки, которые действуют, как усилители Т-лимфоцитов, также нужны для запуска полномасштабного иммунного ответа.
Именно Т-киллеры осуществляют агрессивный иммунный ответ при помощи усилителей — Т-хелперов.
Следующая группа клеток — Т-супрессоры («супрессия» означает «подавление»). Если Т-хелперы усиливают реакцию иммунитета, то супрессоры, наоборот, подавляют, регулируя силу иммунного ответа. Это позволяет иммунной системе с умеренной силой отвечать на раздражители, не вызывая аутоиммунных заболеваний.
Почему Т-клетки реагируют на раковые собственные клетки, будто они чужие? Общий принцип взаимодействия иммунной системы с опухолями выглядит следующим образом. В результате мутаций в клетках опухоли образуются белки, отличающиеся от «нормальных», к которым организм привык. Поэтому Т-клетки реагируют на них, как на чужеродные объекты.
Это очень упрощенная схема, доступная к пониманию людей без медицинского образования. Есть ряд других клеток, но перечисленных будет достаточно для понимания задачи иммунитета при обнаружении «чужого».
Как опухоль пытается обмануть иммунную систему
Опухоль — это система клеток, которые используют самые разные способы ускользнуть от иммунной системы. Они научились «притворяться» и «маскироваться». Некоторые опухолевые клетки скрывают видоизмененные белки со своей поверхности, другие уничтожают дефектные белки, третьи выделяют вещества, подавляющие работу иммунитета. И чем «злее» опухоль, тем меньше шансов у иммунной системы с ней справиться.
Клетки опухоли научились использовать молекулы белка CTLA4, чтобы избежать атаки иммунной системы. Раковые клетки начинают вырабатывать большое количество активаторов CTLA4.
Активаторы распознают «контрольные точки» и таким образом подавляют иммунитет. Активация «контрольных точек иммунитета» подавляет развитие иммунного ответа. К такой «контрольной точке» относится белок CTLA4, которого длительное время изучал Эллисон.
Ингибиторы, которые предложил использовать учёный, блокируют эти активаторы и не дают опухолевым клеткам избежать иммунной реакции. Итогом исследования учёного стала разработка препаратов-антител, ингибирующих «контрольные точки» — это его главное открытие.
Нобелевская премия по медицине-2018: в чем суть открытия
Нобелевскую премию в этом году вручают за снятие блокировки с Т-киллерных клеток. Нобелевские лауреаты 2018 года уже шесть лет помогают онкобольным в борьбе с опухолями, используя результаты своих исследований на практике. Учёные выяснили, как раковая опухоль «обманывает» иммунную систему и создали на основе своих исследований эффективную противораковую терапию — иммунотерапию.
Среди традиционных способов лечения рака наиболее распространены химио- и лучевая терапии. Существует и «естественные» методы лечения злокачественных образований, в том числе иммунотерапия. Одно из её перспективных направлений занимается использованием ингибиторов «контрольных точек иммунитета», расположенных на поверхности лимфоцитов (клеток иммунной системы).
Оба ученых-лауреата шли к открытию разными путями. Давайте рассмотрим что исследовал каждый из них и как им удалось заставить иммунитет справиться с онкологией.
Открытие доктора Джеймс Эллисон
Джеймс Эллисон сумел разблокировать иммунную систему с помощью антител против белка-тормоза. Доктор изучал действие определенного клеточного белка Т-лимфоцитов (условное название CTLA-4). Он пришел к выводу, что этот белок тормозит работу Т-лимфоцитов.
Ученый искал пути, как разблокировать иммунною систему. Ему пришла идея разработать антитело, которое свяжет белок-тормоз и заблокирует его функцию подавления иммунной системы. Джеймс Эллисон провел ряд экспериментов с мышами, зараженными раком. Его интересовал вопрос, поможет ли блокада белка (CTLA-4) антителами освободить иммунную систему для атаки раковых клеток.
Больных раком лабораторных мышей удалось вылечить с помощью терапии антителами, которые сняли торможение иммунного ответа и разблокировали противоопухолевую активность Т-лимфоцитов.
В 2010 году доктор Эллисон провел клинические исследования пациентов, больных меланомой (рак кожи). У части больных полностью исчезли остаточные следы рака кожи — как следствие иммунотерапии.
Вот так это выглядит на инфографике, созданной Нобелевским комитетом.
Слева на рисунке видно белок-тормоз и клеточный рецептор. Усилитель не работает (зеленый пупырышек).
Молекула белка CTLA-4 появлялась только на активированных Т-клетках. Заслуга Эллисона в том, что он предположил, что все наоборот: CTLA-4 появляется на активированных клетках специально, чтобы их можно было остановить! То есть, на каждой активированной Т-клетке есть ингибирующая молекула, которая конкурирует за прием сигнала (и включение или выключение работы иммунитета).
Открытие доктора Тасуку Хондзё
Доктор Тасуку Хондзё на несколько лет раньше также открыл белок-тормоз (PD-1 ), расположенный на поверхности клеток лимфоцитов. Тасуку Хондзё исследовал аналогичный белок иммунных клеток (PD1) и выяснил, что он работает как тормоз, не давая опухоли развиваться и блокируя Т-киллеры.
Ученый также синтезировал антитела к PD-1, которые сняли блокировку и, как результат — усиленная иммунная атака на раковые клетки.
Как видите, одновременно оба ученые сделали открытие, как снять механизм торможения протеинами работы иммунной системы. После блокировки этих белков-тормозов антителами (к каждому конкретному протеину), развязываются руки иммунным клеткам и они активно убивают онкологические опухоли.
Обе блокирующие молекулы — CTLA-4 и PD-1 — и соответствующие им сигнальные пути назвали иммунными чекпоинтами (от англ. checkpoint — контрольная точка).
В настоящее время проводится множество тестов и клинических опытов в области иммунотерапии рака и в качестве цели тестируются новые контрольные белки, обнаруженные нобелевскими лауреатами.
Прошло не меньше 15 лет между открытиями чекпоинтов и одобрением лекарств на основе их ингибиторов. Сейчас применяют шесть таких препаратов: один блокатор CTLA-4 и пять блокаторов PD-1. Почему блокаторы PD-1 оказались удачнее? Дело в том, что клетки многих опухолей тоже несут на своей поверхности PD-L1, чтобы блокировать активность Т-клеток. Таким образом, CTLA-4 активирует Т-киллеры в целом, а PD-L1 более специфично действуют на опухоль. И осложнений в случае блокаторов PD-1 возникает несколько меньше.
Какие препараты используют для иммунотерапии рака: название, стоимость
В нашей стране используют препараты для иммунной терапии онкологических опухолей. Большинство из них недоступны по цене для обычных больных.
К ним относятся:
- пембролизумаб (“Китруда”) — эффективен при раке легкого, меланоме
- ниволумаб (“Опдиво”) — эффективен при раке почки, меланоме
- ипилимумаб (“Ервой”)
- атезолизумаб (“Тецентрик”)
Препарат Китруда — представитель группы моноклональных антител. Его особенностью является возможность получения благоприятных результатов даже при лечении метастатических форм злокачественных опухолей. Несмотря на то что в России Кейтруда зарегистрирован в конце 2016 года, купить его практически не возможно даже в Москве и Санкт-Петербурге. Наши сограждане заказывают лекарство в странах Европы — Бельгии, Германии.
Стоимость одного флакона Кейтруда составляет 3290 евро.
Опдиво — более дешевый аналог Китруды.
Препарат Ервой. В качестве монотерапии назначают взрослым и детям старше 12 лет в дозе 3 мг/кг. Ервой вводят внутривенно на протяжении полутора часов каждые 3 недели в количестве четырех доз на курс лечения. Только по окончании терапии можно оценивать эффективность средства и ответную реакцию пациента.
Цена одного флакона препарата Ервой зависит от дозировки действующего вещества и составляет 4200 — 4500 евро за флакон 50 мг/10 мл и 14900 — 15 000 евро за флакон 200 мг/40 мл.
Тецентрик — препарат для терапии уротелиального рака, а также немелкоклеточного рака легких. Препарат можно купить не везде. Приобрести его можно в специализированных аптеках США, в Ватикане, в некоторых аптеках Германии, а также под заказ он поставляется в Израиль. Атезолизумаб является моноклональным антителом, специфичным к белку PD-L1.
Стоимость его – различная, в зависимости от того, где вы его приобретаете и через какую цепочку посредников он вам достался, составляет от 6,5 до 8 тыс. долларов США за один флакон.
Как видите, цена лечения не каждому по карману. Будем надеяться, что со временем, антитела против рака станут более доступными.
Как итог статьи. За внедрение своих разработок в лечение больных раком Нобелевская премия по медицине-2018 присуждена Нобелевским лауреатам 2018 года: Джеймс Эллисон (James Patrick Allison) и Тасуку Хондзё (Tasuku Honjo). Оба ученые сделали открытие, как снять механизм торможения протеинами работы иммунной системы и помочь иммунным клеткам расправиться с опухолью.
Посмотрите объяснения к открытию Нобелевских лауреатов в этом видео:
Прошу читателей: если статья понравилась — поделитесь информацией в соц. сетях — многие могут искать подобную информацию.
Будьте здоровы и берегите собственный иммунитет — тогда рак вас не коснется!
В статье использованы иллюстрации: