Джон Кристофер Депп II родился в штате Кентукки в семье официантки и инженера-строителя. У него две старшие сестры и один старший брат.
Когда актеру было 15 лет он решил бросить школу для того, чтобы стать рок музыкантом, но спустя несколько месяцев одумался и хотел вернуться, но директор школы не принял его обратно.
В 20 лет женился на гримерше Лори Энн Эллисон, однако в браке они прожили чуть больше года и развелись.
Благодаря первой жене Депп познакомился с Николасом Кейджем. Именно он как-то раз, во время игры в «Монополию», убедил Джонни попробовать себя в качестве актера и устроил ему встречу со своим агентом, которая отправила того на пробы в фильм «Кошмар на улице Вязов».
Депп был дважды женат официально (его второй брак с Эмбер Херд оказался еще менее долгим, чем союз с Лори Эллисон, и закончился оглушительным скандалом), а также был обручен с Шерилин Фенн, Дженнифер Грей, Кейт Мосс и Вайноной Райдер. Он 14 лет встречался с Ванессой Паради, у них 2 детей: Лили-Роуз Мелоди Депп и Джон Кристофер (Джек) Депп III.
В фильме «Воображариум доктора Парнаса» Депп вместе с Джудом Лоу и Колином Фарреллом заменили своего друга Хита Леджера, скончавшегося до окончания съемок. Все три актера передали свои гонорары дочери Леджера.
Актер попробовал себя и в ресторанном бизнесе и был одним из совладельцев популярного бара «Ман Рэй» неподалеку от Шанз-Элизе.
Депп был трижды номинирован на премию «Оскар» за роли в фильмах «Пираты Карибского моря: Проклятие Черной жемчужины», «Волшебная страна» и «Суини Тодд, демон-парикмахер с Флит-стрит». Награда пока ускользает, но разве дело в ней?
Когда Джонни арестовали за разгром номера в отеле Нью-Йорка, в котором он поссорился с Кейт Мосс, актер обвинил в порче мебели... броненосца, который прятался в шкафу. Бедное животное так и не нашли, а лучшая отмазка в истории осталась.
